Индуцирующие апоптоз сигналы поступают в клетку через клеточные мембраны. Ряд веществ через взаимодействие с соответствующими рецепторами клеточной мембраны могут передавать негативный сигнал, блокирующий апоптоз (гормоны, факторы роста), другие — позитивный, индуцирующий апоптоз (Fas-лиганды, ФНО-α, ТФР-β). При этом отмена сигналов, блокирующих апоптоз, способна его индуцировать. Некоторые проапоптогенные факторы воздействуют сразу на внутриклеточные струтктуры. Например, глюкокортикоиды вызывают апопотоз клеток путём взаимодействия с соответствующими рецепторами, расположенными на ядерной мембране.

Наибольшое значение на внутриклеточной фазе передачи апоптогенного сигнала играют члены семейства bcl и bax генов, bcl-2 связывающий протеин (Apaf-1), семейство цистеиновых протеаз (каспаз), р53, Rb, c-vec, c-fos, c-jun. Члены семейства bcl-2 и bax, расположенные в митохондриях, регулируют проницаемость наружной митохондриальной мембраны и тем самым могут способствовать или препятствовать выходу из митохондрий цитохрома С, важнейшего триггера апоптоза. Члены семейства bcl-2 препятствуют апоптозу (ингибиторы апоптоза) и представлены следующими членами семейства: bcl-2, bcl-XL. Bcl-2 является аналогом ced 9 гена нематоды С. elegans. Члены семейства, индуцирующие апоптоз, носят название промотор апоптоза, к ним относятся: bах, bаd. Все члены данного семейства способны взаимодействовать друг с другом и образовывать гетеродимеры, при этом наличие в составе гетеродимеров промоторов апоптоза является решающим в плане их функциональной активности. Гетеродимеры — промоторы апоптоза из bcl-2 семейства вызывают повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий и высвобождение цитохрома C, что считается одним из наиболее ранних событий апоптоза.

Высвободившись из митохондрий, цитохром C взаимодействует с проапоптозным фактором, активирующим протеазы (Apaf-1), аналогом гена ced 9 нематод, и тем самым индуцирует начало протеолитического каскада в клетке, определяющего её смерть. Протеолитические ферменты, участвующие в работе протеолитического каскада, могут быть подразделены на конролирующие, интегрирующие и представлены семейством протеаз, работающих как цистеиновые протеазы (cysteine, отсюда первая буква «к» в названии этих протеаз), способных расщеплять аспарагиновую кислоту («aspase»). Каспазы раделяют белки цитоскелетона и матрикса клетки, но основной целью их действия является ядро и ядерные белки, участвующие в транскрипции, репликации и репарации ДНК. В частности, каспаза 3 превращает неактивную форму цитоплазматической ДНКазы в активную, вызывающую внутринуклеосомальное расщепление ядерной ДНК.

Элиминация апоптозных телец осуществлятся путём фагоцитоза их неспециализированными фагоцитами (соседними клетками) и макрофагами. Процесс происходит настолько быстро, что наблюдать его в гистологических препаратах чрезвычайно сложно, а, кроме того, при этом не успевает развиться воспалительная реакция. Немедленный фагоцитоз обеспечивается особыми адгезивными свойствами апоптозных телец за счёт экспрессии на их мембранах определённых молекул, связывающихся с фосфатидилсериновыми и тромбоспондиновыми рецепторами и лектинами. Немедленный фагоцитоз апоптозных телец считается основным фактором блокирующим воспалительную реакцию на погибшие клетки. Таким образом, апоптоз совершается очень быстро, в среднем менее чем за 30 мин, и без воспалительной реакции. Апоптозные тельца могут удаляться также с секретом или лимфо- и кровотоком. Можно выделить три варианта нарушений регуляции апоптоза, обнаруживаемых при различных заболеваниях человека: чрезмерный апоптоз по сравнению с пролиферацией, недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов, незавершённый апоптоз в связи с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец.

Интересные статьи:

1) Основы иммунного ответа

2) Селезенка и кишечник

3) Фиброз и Жировая дистрофия