Гены-супрессоры при раке лёгкого блокируют апоптоз и уменьшают тормозящее влияние на клеточные онкогены, что ведёт к активации пролиферации. Для реализации эффекта от повреждений генов-супрессоров изменения должны затрагивать оба аллеля гена, так как мутированный ген-супрессор всегда рецессивен по отношению к сохранному. Например, мутация или делеция одного аллеля гена-супрессора должна происходить с изменениями в другом аллеле. Гены-супрессоры рака лёгкого изучены относительно хорошо.
● Наиболее частые делеции хромосом затрагивают следующие участки: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 и 5q21. Делеция 3p21-24 наиболее часта (в 100% случаев при мелкоклеточном раке лёгкого, в 85% — при немелкоклеточном раке). Однако в этой зоне нет ни одного гена-супрессора. Другие участки соответствуют известным генам-супрессорам. Так, р53 расположен в 17р13, ген ретинобластомы — 13q14, р16 INK4B (MTS1) и р15 INK4B (MTS2) — 9р21–22, МСС (мутированный ген при раке толстой кишки) и АРС (ген аденоматозных полипов толстой кишки) — 5q21. Функции большинства перечисленных генов хорошо известны и связаны с контролем фазы G1 митотического цикла и/или апоптоза. Их инактивация вызывает ускользание из остановки в фазе G1 и развитие апоптоза. Потеря гетерозиготности была изучена в очагах метаплазии и дисплазии рака in situ. При плоскоклеточной метаплазии выявлена потеря гетерозиготности в сайтах 17р13, 5q21 и 9p21. При этом в разных очагах в пределах одного лёгкого обнаруживают разные мутации. Выявление повреждений генома в области локализации генов-супрессоров на стадии предраковых изменений свидетельствует об участии этих генов в данных стадиях опухолевого роста. Сейчас описан ряд новых генов-супрессоров, вероятно, имеющих значение для развития рака лёгкого и локализованных в хромосомах 1 и 16.

● Ген р53 наиболее изменчив при опухолевом росте. Природный тип р53 — фактор транскрипции с множеством функций (регулировка перехода клеток из G1 в S-фазу, репарации ДНК и апоптоза после повреждения генома). Делеция одного из аллелей (17р13) в сочетании с точковой мутацией в другом аллеле — генетические перестройки, наблюдаемые в большинстве злокачественных опухолей. Мутированный р53 действует как клеточный онкоген, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и вызывает образование антител, выявляемых у пациентов. Последнее стало основанием для разработки иммунодиагностики и иммунотерапии рака лёгкого.

● Мутация вызывает конформационные изменения в протеине р53 и его накопление в ядрах клеток, что позволяет определять его иммуногистохимическими методами. Напротив, природный тип р53 обладает очень коротким полупериодом жизни (20 мин), поэтому его невозможно определить иммуногистохимически. Накопление мутантного р53 обнаруживают в 70–100% культуры клеток мелкоклеточного рака, 50–70% мелкоклеточного рака операционного и секционного материала и 45–75% немелкоклеточного рака лёгкого. Накопление р53 в ядрах клеток может свидетельствовать о мутации в гене (при выявлении не менее чем двумя методами как минимум 20% позитивных клеток). Р53 негативные наблюдения — не только природный тип р53, но и отсутствие синтеза какого-либо белка р53. Сплайсинговые мутации, не выявляемые иммуногистохимически, составляют примерно 20% р53-негативных случаев. Инактивацию р53 при раке лёгкого обнаруживают примерно в 70% случаев. Исследования корреляции экспрессии р53 с выживаемостью противоречивы. Если такая связь есть, то она несущественна. Непонятна и связь р53 со злокачественной трансформацией. В то же время, эксперименты показывают, что при активации природного типа р53 происходит замедление роста и апоптоз, что может привести к реверсии злокачественного фенотипа.

● Доказано значение мутации р53 на ранних стадиях канцерогенеза лёгкого. Мутантные формы никогда не выявляют при резервной базальноклеточной гиперплазии или плоскоклеточной метаплазии без признаков дисплазии. При дисплазии р53 мутации выявляют в 12–53% случаев, а при раке in situ — в 60–90% случаев. Ожидаемая частота экспрессии р53 при дисплазиях эпителия лёгкого составляет до 91%. Связь накопления р53 при предраке с последующим развитием опухоли достоверна. Обнаружение р53 более чем в 20% клеток в очагах дисплазии — маркёр необратимых предраковых изменений. Однако примерно в 50% случаев рак лёгкого развивается без р53 мутации. Поэтому отсутствие р53 не считают благоприятным прогностическим признаком. Кроме того, накопление р53 и его мутации — не единственные молекулярные механизмы инактивации р53 в опухолях. Белки р53 выявлены в ядрах раковых клеток в 47% наблюдений. При этом частота экспрессии р53 в мелкоклеточном раке лёгкого — 67%, а в немелкоклеточном — 46%. Достоверна корреляция между уровнем экспрессии р53 и стадией заболевания. Доказано, что нарушение работы р53 происходит при его взаимодействии с другими белками-регуляторами митотического цикла — р21, Мdm2, bax.

● Ген Rb расположен в участке 13q14, в нём происходит делеция в 80% мелкоклеточного рака лёгкого (также часто, как при ретинобластоме). Ген кодирует ядерный фосфопротеин массой 110 Кда и контролирует выход клетки из G1 фазы. Гипофосфорилирование Rb приводит к блокаде клетки на стадии G1 и апоптозу. Инактивация Rb в опухолях бывает при потере одного из аллелей и мутации второго аллеля гена. Экспрессия Rb отсутствует в 90% случаев мелкоклеточного рака лёгкого, что имеет плохое прогностическое значение. В немелкоклеточном раке лёгкого экспрессия отсутствует в 30% случаев и прогностически незначима.

● Таким образом, инактивация генов-супрессоров р53 и Rb более значима для развития и прогрессирования мелкоклеточного рака лёгких, чем немелкоклеточного, что подтверждает разные пути онкогенеза этих опухолей.

Интересные статьи:

1) Геморрагический васкулит и диссеминированный гранулематозный васкулит

2) Классификация пневмоний

3) Бронхоэктатическая болезнь